Os anticorpos são proteínas que fazem parte do sistema imunitário, produzidas de forma natural por um tipo de células imunitárias denominadas células B¹. Estas proteínas servem para nos proteger contra ameaças como vírus, bactérias e as respetivas toxinas. Quando estes anticorpos reconhecem especificamente as substâncias produzidas por estas ameaças, ligam-se a estas, marcando-as para serem eliminadas.^1,2

O nosso sistema imunitário tem capacidade de produzir biliões de diferentes tipos de anticorpos. Atualmente, podemos complementar o sistema imunitário mediante a criação e adaptação em laboratório de anticorpos dirigidos contra determinados tipos de cancro. Estes são conhecidos como anticorpos monoclonais.¹

Os anticorpos monoclonais ligam-se especificamente apenas a uma região molecular ou parte de um antigénio, que é reconhecido pelo anticorpo.³

Os recetores celulares são proteínas localizadas no interior ou na superfície de uma célula. No organismo, existem ligandos que se unem a estes recetores, desencadeando um sinal químico. Este sinal químico desencadeia, por sua vez, reações na célula, que poderão resultar em alterações celulares como a alteração da transcrição, tradução de genes específicos ou a alteração da morfologia celular ¹.

Nas células tumorais, estes recetores celulares encontram-se frequentemente alterados, apresentando uma sobre-expressão dos mesmos. Quando descobrimos estes recetores nas células tumorais, estas são denominadas células alvo, porque dispomos de um local específico na sua superfície – os recetores – sobre o qual podemos atuar de forma seletiva com fármacos específicos.^2,3

Atualmente, utilizam-se fármacos que substituem os ligandos, unindo-se aos recetores de superfície e bloqueando-os em diferentes níveis, impedindo o crescimento celular. É o que conhecemos como tratamentos com alvos terapêuticos ou terapêuticas dirigidas, porque ao bloquear o recetor, a célula tumoral não pode desenvolver as suas funções vitais e leva à morte celular ².

Estas terapêuticas dirigidas atuam sobre genes específicos do cancro, proteínas ou alterações do tecido que contribuem para o crescimento e sobrevivência do cancro.³ A vantagem destas terapêuticas face a outros, como a quimioterapia, prende-se com o facto de não afetar as células saudáveis, o que permite reduzir consideravelmente os efeitos tóxicos destas terapêuticas.^2,4

Os conjugados anticorpo-fármaco, ou ADC (na sigla em inglês, antibody-drug conjugate) são moléculas compostas por um anticorpo monoclonal ligado quimicamente a um fármaco citotoxico ¹. Quando identificamos os referidos recetores nas células tumorais, dispomos de um lugar específico na sua superfície e através do qual iremos dirigir seletivamente os tratamentos. Estas células são chamadas células alvo ^1,2. Os ADC, através do anticorpo monoclonal, conseguem unir-se seletivamente às células tumorais alvo, e libertar dentro da mesma o fármaco a que está ligado o anticorpo. Os fármacos utilizados nestes ADC são citotóxicos, ou seja, induzem a morte celular. Ao serem libertados, passam a ser identificados como uma carga livre, e ficam disponíveis para exercer a sua função, destruindo a célula tumoral. ³

O mecanismo de ação é, em termos conceptuais, muito simples ⁴:

1. É administrado o ADC ao doente.
2. O ADC reconhece as células tumorais graças à alteração ou sobre-expressão dos recetores na sua superfície, unindo-se às mesmas.
3. O complexo ADC – recetor internaliza-se na célula, e o seu ligante clivável é degradado nas células tumorais.
4. O agente citotóxico é libertado no interior da célula tumoral, entra no núcleo da célula e provoca danos irreparáveis no seu ADN, causando a morte celular.
5. O agente citotóxico, sendo permeável na membrana, pode introduzir-se nas células tumorais adjacentes, provocando também a respetiva morte celular.

Devido a este mecanismo de ação, os nossos ADC não afetam apenas as células tumorais alvo, mas também as células tumorais adjacentes, uma vez que essa carga livre se pode difundir através das membranas celulares. ³

Os ADC ligam-se às células tumorais alvo, reduzindo deste modo a libertação sistémica do fármaco pelo corpo.

Devido à elevada estabilidade do ADC, após a sua administração, a sua estrutura mantém-se, minimizando a libertação sistémica do fármaco, preservando-o para que chegue intacto às células tumorais alvo.

Deste modo, concentra-se de forma específica a ação do fármaco nas células tumorais, e reduzem-se os efeitos secundários noutras áreas do organismo.

Existem três partes de um ADC que devem ser produzidas: o anticorpo monoclonal, o ligante e o citotóxico. O processo de fabrico dos nossos ADC é constituído por 4 etapas:

1. Fabrico do anticorpo (Japão): São utilizadas células de ovário de hamster chinês transfectadas* com uma sequência de ADN do anticorpo. Desta forma, evita-se a utilização de ratinhos ou outros mamíferos não humanos.

*A transfecção é um processo que consiste na introdução de material genético externo nas células ¹.

2. Produção do ADC (Suíça): Para além do anticorpo, o ADC é composto pelo fármaco com atividade antineoplásica (um inibidor da topoisomerase I) e por um ligante clivável
3. Conjugação do anticorpo e fármaco (Japão): O anticorpo é incubado com um ligante para a respetiva conjugação e processo de purificação.
4. Embalagem e distribuição (Alemanha): É apresentado como pó liofilizado em frascos para injetáveis.